培美曲塞的疗效(培美曲塞用法说明书)-冷知识百科

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培美曲塞的疗效

培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的***。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间 - 浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系 (MSTO?211H, NCI?H2052) 的生长。间皮瘤细胞系 MSTO?211H 的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。人群药效学分析采用的指标是绝对中性粒细胞计数，此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和维生素 B 12 的补充治疗。通过观察粒细胞最低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与本品全身给药剂量呈负相关关系。研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其绝对粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和维生素 B 12 可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞多周期治疗，未见对中性粒细胞的累积毒性。培美曲塞全身给药后（ AUC 38.3- 316.8 m g?hr/mL ），中性粒细胞下降至最低点的时间约为 8 - 9.6 天，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为 4.2 -7.5 天。培美曲塞药代动力学评价在 426 例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为0.2-838 mg/m 2 ，10 分钟静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24 小时内，70%-90% 的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为 91.8 mL/min( 肌酐清除率是90 mL/min) ，对于肾功能正常的患者，体内半衰期为 3.5 小时。随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC 和最高血浆浓度(C max) 会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数。培美曲塞呈现一稳态分布容积为 16.1 升。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81% ，且不受肾功能影响。

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化疗药物 —— 顺铂不改变培美曲塞的药代动力学，培美曲塞也对所有铂类药物的药代动力学无影响。维生素 —— 同时给予口服叶酸和肌注维生素B12不改变培美曲塞的药代动力学。细胞色素P450酶对药物代谢 —— 体外肝微粒体蛋白中研究结果显示，培美曲塞未导致通过CYP3A酶，CYP2D6酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代谢的药物清除率降低。没有进行研究观察培美曲塞对细胞色素P450同工酶的影响。因为，如果按照推荐的给药日程（每21天1次），培美曲塞对任何酶均无明显诱导作用。阿司匹林 —— 给予低到中等剂量（每6小时325mg）的阿司匹林，未影响培美曲塞的药代动力学。高剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。布洛芬 —— 肾功能正常患者，布洛芬每日剂量为400 mg ，4次/日时，可使培美曲塞的清除率降低20%(AUC增加约20%)。更高剂量的布洛芬对培美曲塞药代动力学影响目前还不清楚。培美曲塞主要通过肾小球滤过和肾小管的排泄作用，以原药形式从尿路排出体外。同时给予对肾脏有危害的药物会延迟培美曲塞的清除，同时给予增加肾小管负担的其他药物（如丙磺舒）也可能延迟培美曲塞的清除。对于肾脏功能正常（肌酐清除率≥80ml/min）的患者，培美曲塞可以和布洛芬同时用药（400mg，4次/日），但是对于有轻到中度肾功能不全（肌酐清除率在45到79ml/min之间）的患者，培美曲塞与布洛芬同时使用要小心。有轻到中度肾功能不全的患者，在应用培美曲塞治疗前2天、用药当天和用药后2天，不要使用半衰期短的非甾体类抗炎药。长半衰期的非甾体类抗炎药与培美曲塞潜在相互作用，目前还不确定。但在应用培美曲塞治疗前5天、用药当天和用药后2天，也要中断非甾体类抗炎药的治疗。如果一定要应用非甾体类抗炎药，一定要密切监测毒性反应，特别是骨髓抑制、肾脏及胃肠道的毒性。