丙泊酚发明过程？(丙泊酚的发明)-冷知识百科

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丙泊酚发明过程？

Glen最初是英国格拉斯哥大学的学者兼实验动物兽医，掌握了各种动物的**技术，后跳槽至帝国化学工业公司（ICI）的制药部门。当时，ICI已经开发了吸入**剂氟烷，因此有了专门用于该治疗领域的基础设施。Glen凭借自己的动物药理学技能，为**剂研发中新化合物的生物学评价做出了重要贡献。
该项目于1973年启动，在一系列烷基取代的苯酚中，研究人员发现2，6-二乙基苯酚在动物体内具有“**”活性，但起效缓慢。Glen翻遍ICI化学品合集，最终确定了2，6-二异丙氧基化合物，之前对其进行的是抗菌活性分析，丙泊酚由此诞生。
Glen根据其兽医背景优化了一系列动物试验，观察到丙泊酚具有独特的“平衡**”，对呼吸和心率的影响最小。它可以重复给药、恢复时间快，在小鼠体内没有累积的“宿醉”效应，故可被机体迅速代谢。随后在动物和人体中进行的药代动力学和代谢研究表明，丙泊酚起效迅速，超过99%被肝脏代谢，约50%的药物会转化为水溶的葡萄糖醛酸结合物，其余部分被肝脏P450酶**，硫酸化为无活性的水溶性代谢物，经肾脏排泄。丙泊酚虽安全有效，但其熔点低，在室温下呈油状，几乎不溶于水，苯酚的pKa约为 11，这意味着在生理pH值下电离的比例低于0.1%，难以通过成盐改善水溶性，为制剂领域出了一个难题。20世纪70年代使用聚氧乙烯基蓖麻油对丙泊酚进行制剂，虽然保持了其快速起效和消除的药代动力学特性，但Glen及其同事在猪和早期人体试验中观察到了过敏反应。面对这些困境，ICI管理层希望终止该项目。然而，Glen认为过敏反应仅是由聚氧乙烯基蓖麻油引起的，他始终在坚持寻找更安全、更有效的载体。直到1980年代初，*化剂的发展打破了丙泊酚的配方障碍，高速剪切的微*，液滴粒径小到足以通过过滤器并去除微生物。1981年，Glen尝试了一种含有蛋黄卵磷脂和大豆油作为增溶剂的载体，该配方对猪有效，且没有出现过敏性副作用。随后，研究人员对含有1% 丙泊酚、0.005% EDTA、大豆油（100 mg/mL）、蛋黄卵磷脂（12.5 mg/mL）和** （22.5 mg/mL）的水包油*剂（商品名：Diprivan）开展了临床试验。Baker和Naguib指出，大豆油作为溶剂，**作为等渗调节剂，蛋黄卵磷脂作为*化剂稳定丙泊酚-大豆油液滴。静脉注射后，丙泊酚从油滴中快速扩散到血液中，然后进入细胞膜，在不到一分钟的时间内与脑内神经元快速平衡。由于丙泊酚水包油*液会折射光线并产生*白色，因此它还有一个独特的名字——“milk of amnesia”。可以说，没有Glen的坚持，ICI便不会开发丙泊酚。丙泊酚于1987年在英国获得批准，1989年在美国和其他90多个国家获得批准，已成为主导和标准的**诱导剂，为全球门诊手术带来了真正的巨变。